新一代多靶点靶向药物延长患者存活期

2015-12-24          马到功成

在12月7日北京举行的阴疽论坛上，我们获悉近10年北京市的甲状腺癌发病率年均增长16.92%。今年4月广州市疾病预防控制中心公布的最新数据显示：广州市2013-2014年恶性肿瘤发病中甲状腺癌由2007-2009年第10位上升到第7位 。其中，分化型甲状腺癌(differentiated thyroid cancers，简称DTC)在甲状腺癌患者当中占九成以上，尽管当中不少已届扩散性个案的肿瘤对放射性碘有吸收，预后仍颇为理想，但肿瘤一旦进展至对放射性碘治疗无效，即演变成”耐放射性碘分化型甲状腺癌”(radioiodine refractory differentiated thyroid cancer，简称RAIR-DTC)，患者的十年存活率仅剩10%，而且治疗上更受到极大限制。

　　而据《香港商报》近日报道，最近面世、针对抑制肿瘤中的血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，简称VEGF)的新一代多靶点TKI药物，成功突破了肿瘤的治疗限制，从多个靶点封锁肿瘤的血液供应，不仅大大延长了此类患者的无恶化生存期(即肿瘤不增大或增加扩散的时间)超过四倍，更提高了治疗反应率，为RAIR-DTC患者带来治疗的新希望。

　　放射性碘治疗现耐药性 令治疗受限

　　对于已出现转移或扩散情况的甲状腺癌，放射性碘治疗是外科手术以外常用的治疗方案，患者将放射性碘吞服入体内，并由甲状腺癌细胞所吸收，从而让放射性物质将手术无法清除的癌细胞消灭。放射性碘治疗对大部分DTC患者有效，而且预后理想，临床上很多患者都因肿瘤得到控制及生长缓慢，能够“与瘤共存”，得到数十年的长时间稳定期而没有出现明显症状，但日子久了往往减少了警觉性。

　　香港甲状腺学会副会长兼临床肿瘤科专科医生周倩明医生表示：“许多DTC患者都因病情稳定，因而采取观望态度而疏于防范，其实约有10-20%的DTC患者在接受首次治疗的五至十年后，会出现复发的情况，若干患者更对放射性碘治疗失去反应，演变成RAIR-DTC。由于过去并没有有效的针对性治疗方法，这些患者的预后往往转差，因肿瘤持续生长扩散而令身体出现各种病征，病情控制方面受到极大障碍。”

　　周倩明医生接着说：“很多患者忽略了RAIR-DTC的潜在危机，事实上许多患者往往在病情稳定一段长时间后，会突如其来地进入‘加速期’，即病情急转直下，肿瘤在短时间内迅速扩散并侵犯身体其他组织和器官，可令患者在短短数月内癌病恶化，甚至死亡。”

　　针对性多靶点抑制肿瘤 治疗癌症新方向

　　过去此类患者的治疗药物非常有限，化疗的疗效也不理想，而且毒性较强，对患者造成较大影响。其后一种酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors，简称TKI)的靶向药物出现，能够通过阻截特定的蛋白所释放的生长讯号，以抑制癌细胞的生长，协助RAIR-DTC患者延长无恶化生存期中位数。

　　不过在2015年，针对这些患者的治疗药物再度出现突破，一种新一代多靶点TKI药物在今年面世，它的理想疗效先后获包括美国和日本在内的35个国家批准使用，分别使用于局部复发或转移、恶化的耐放射性碘分化型甲状腺癌、或无法以手术切除(unresectable)的甲状腺癌的治疗方案。此外临床研究结果证实，药物具有良好的疗效和安全性，故此更获FDA进行优先审核程序，使这种新一代多靶点TKI药物需要审批的时间较预定缩短达两个月。

　　崭新TKI药物结合模式 夹击阻截肿瘤讯息传递

　　现代医学发现，癌细胞的生长扩散与肿瘤血管生成息息相关，因此抑制肿瘤血管生成是控制肿瘤持续生长、存活及扩散的契机。周倩明医生解释：“由于甲状腺肿瘤的血管增生较其他肿瘤更多，因此针对抑制肿瘤血管生长的TKI一向是治疗甲状腺癌的重点，医学界一直致力研究抑制肿瘤血管生长的药物，来治疗甲状腺癌。”

　　而抑制肿瘤血管生长的其中两个重要的靶点，包括血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor，简称VEGFR)及纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor，简称FGFR)两种，医学界已经发现，VEGF和FGFR的过度表现已经被证实与血管生成有关，因此抑制包括VEGF及FGFR的靶点TKI药物可说是控制病情的关键。

　　虽然过去也有治疗DTC的TKI类靶向药物出现，但新一代多靶点TKI药物能够针对多靶点，使药物能够从多角度阻截肿瘤的信号传导通路和血管生成，以抑制肿瘤细胞的生长。周倩明医生指：“过去抑制肿瘤血管生长的TKI药物在抑制VEGFR的能力较弱。现在，这种新一代多靶点TKI药物具有一种新的激酶结合模式，使药物能与其中一种VEGFR快速结合，并延长停留时间，换句话说它在抑制血管生成的效果上更为优胜。”

　　她接着说：“这种药物的另一特色，就是它能同时针对另一促进血管生成的受体FGFR。研究发现在抗肿瘤血管生成的癌症治疗当中，若使用单一抗VEGF的药物，有机会出现抗性而使疗效减弱。而加入抑制FGFR的药物，双管齐下从两个靶点攻击，已被证实能更有效阻截肿瘤细胞的讯息传递路径，减缓肿瘤生长。”

　　延长患者无恶化生存期达四倍 唯一具完全反应率药物

　　新一代多靶点TKI药物崭新的药物起效模式，使它在无恶化存活期、肿瘤反应率及起效时间三方面的表现都得到极大进步。周倩明医生解释：“临床研究结果显示，接受新一代多靶点TKI药物治疗的RAIR-DTC患者当中，无恶化生存期中位数达18.3个月，与没有接受治疗的对照组(即服用安慰剂组)的无恶化生存期中位数仅3.6个月相比，足足延长了逾四倍；而反应率(表示肿瘤受到抑制的比率)方面，前者可达64.8%，是对照组的1.5%的43倍，当中更有个案是出现肿瘤在造影检查上完全消失的良好效果。”

　　周倩明医生补充：“在起效时间方面，新一代多靶点TKI药物的首次出现客观反应时间(time to first objective response)仅2个月，大部分患者可在短期内达致良好的治疗效果。”

　　结论

　　由于RAIR-DTC患者对放射性碘治疗的反应不佳，病情可因缺乏治疗而迅速恶化，但此类患者有可能是没有病征，所以往往掉以轻心，错失了接受治疗的最佳时机，加上过去并没有有效的治疗方案，使他们在疾病管理上遇到极大挑战，因此，DTC患者应按时跟进，以便及早介入治疗。新一代的TKI类靶向药物在无恶化生存期和治疗反应率上，都得到莫大改善，故能为此类患者提供了一个极佳的治疗选择。

　　周倩明医生表示，正因为这种崭新的药物机理表现出的理想疗效，为医学界开展了对抑制肿瘤生长的新方向，虽然目前主要使用于DTC患者身上，但也渐渐开始使用于其他类型的甲状腺癌患者身上，例如未分化癌(anaplastic CA)。此外，医学界开展了在其他癌症的研究，包括研究治疗肾癌、肝癌等影响人数众多的癌症，把癌症治疗方向推进至更新的领域。

　　虽然药物已经在35个国家获批使用，但因香港卫生署药物申请程序需要时间，目前香港患者若需要使用这种药物，需要经由“指定患者药物使用计划”(Named Patient Program)，由香港注册医生向药厂、医院和卫生署申请特许使用，才能为患者处方。

　　个案分享

　　- 患者为39岁的年轻女性

　　- 发现患上甲状腺癌后，于2011年6月接受大部分甲状腺切除手术

　　- 病理报告显示为乳头状甲状腺癌

　　- 术后患者的甲状腺球蛋白指数为13.2的正常水平

　　- 但于2015年初发现咳嗽及背痛，及后证实为甲状腺癌转移至肺部和骨骼

　　- 患者接受新一代多靶点TKI药物的治疗后，情况得到改善，肺部和骨骼的肿瘤大幅缩小，目前情况稳定

　　补充资料

　　“指定患者药物使用计划”(Named Patient Program)

　　如果部分患者对于现有药物治疗反应欠理想，需要使用正等待或已获美国食物及药品管理局(FDA)审批、亦尚未在香港注册的药物，需要经由认可的注册医生代表，取得药厂许可申请特别渠道，并向医院及卫生署提出申请，便可为患者处方未于香港那个批核的崭新药物。

　　而有关药物只限指定病人使用，如其他病人欲服用有关药物，需要个别申请。