太平洋试验证明IMFINZI显著延长三期肺癌患者生存

2018-09-29          一帆风顺

· 三期非小细胞肺癌患者接受IMFINZI维持治疗，中位无进展生存从5.6个月提高到17.2个月，总生存期也显著增加。

· 治疗3年之后，IMFINZI组40%患者没有发生远端转移，配合手术等有望实现临床治愈。

· IMFINZI是新型PD-L1抑制剂，对膀胱癌、恶性间皮瘤等也有疗效，期待免疫治疗为更多患者带来新希望。

如果说癌症是众病之王，那肺癌就是王的皇冠。在中国，每年有73万新发肺癌病例，有61万死亡病例，发病率和死亡率都位居榜首[1]。在美国，每年肺癌死亡人数竟然比排名第二至第四的癌症加起来还多[2]！

晚期的肺癌患者依靠治疗带来延长生命的希望；早期患者可以通过手术切除病灶，加上其他治疗手段以期痊愈。而没到晚期却又无法进行手术的患者，他们理论上虽然有被治愈的希望，但是希望从未降临，只能眼睁睁看着明天和晚期癌症哪一个先来。

1990年之前，这些患者只能接受放疗，5年生存率只有5%；1990年发生了一次革命，通过放、化疗联合治疗，5年生存率提高到了17%。但是，此后近30年的时间里，虽然有其他各种尝试，但是治疗效果毫无提高，患者再也看不到一丝光线。

IMFINZI （通用药名Durvalumab）的出现，给这些无法手术的III期肺癌患者，带来了希望之光。

（一）IMFINZI是个什么药？

IMFINZI是一款新型PD-L1抑制剂，作为通常所说的肿瘤免疫治疗，可治疗多种癌症。

IMFINZI能获得批准治疗肺癌，是因为一个名为“PACIFIC（太平洋）”的临床试验，试验结果首先发布于2017年的欧洲肿瘤内科学会年会，并同时发表于《新英格兰医学杂志》[3]。

图：在WCLC 2018大会上，国际肺癌治疗专家、香港中文大学医学院Tony Mok(莫树锦)教授说：“对于癌症患者来说，最为至关重要的就是希望！”而太平洋临床试验，就是一个给患者带来希望的研究。 

在这个试验中，IMFINZI用来维持治疗无法进行手术切除的III期非小细胞肺癌。

作为对照组的常规治疗就是1990年之后一直在用的同步放化疗，在放化疗之后，就等着疾病发生进展。当然，这个等待也不是太久，一般几个月后病情就恶化了。患者在放化疗之后，从入组到临床试验，到病情发生恶化这段时间，叫疾病无进展生存期（PFS）。

但是，如果患者在放化疗后接受了IMFINZI的维持治疗，PFS就可以从5.6个月提高到17.2个月，也就是总体上病情恶化的时间几乎比对照治疗晚来了一年。

IMFINZI不但提高了患者的PFS，同时也没有增加治疗所带来的副作用，因此，美国NCCN肺癌治疗指南很快进行了更新，把IMFINZI治疗推荐为对III期患者的常规治疗。2018年2月，IMFINZI获得美国FDA批准，用于治疗手术不可切除的III期非小细胞肺癌，在患者接受放化疗之后使用。

请注意，虽然有好几款免疫治疗抗体药物，IMFINZI是目前唯一一个获得批准用于III期患者，也就是唯一一个有可能让这些患者获得治愈的药物。

可以说这个“太平洋”临床试验，产生的是太平洋风暴，直接扫荡向癌细胞。

（二）“太平洋”的最新OS数据

虽然“太平洋”临床试验已经成功地让IMFINZI获得FDA批准，但是之前的结果尚不完美！为什么这么说呢？

因为判定一个癌症药物到底有没有治疗效果，金标准是看患者的总生存（OS）是否得到延长。而一个药物PFS过关，并不一定意味着OS就能过关，比如说有的药物可能推迟了癌症病情进展的出现，但是一但病情进展，有可能患者健康状况就急剧发生恶化，最后患者总生存时间不见得能获得延长。

IMFINZI凭着一个PFS数据搞定FDA，并不是FDA把标准放宽了，而是在猖狂的癌症面前，FDA展示出了更大的灵活性，希望癌症患者早日能用上新药，毕竟快30年这类肺癌都没有新的治疗方法。如果要等着OS数据再批准，那需要等更长时间，很多不是晚期的患者都要拖到晚期，根本就会失去治愈的机会！

当然，FDA使用这种近似“先上车、再补票”的灵活性，也是需要依靠经验来做出判断的，没有OS的结果虽然不完美，但是相信完美的“太平洋”风暴迟早会来临。

在刚刚举行的2018年“世界肺癌大会”（WCLC）上，“太平洋”临床试验的OS数据终于公布了，研究结果也同步发表在《新英格兰医学杂志》上[4]。

图： 美国H. Lee Moffitt 癌症中心及研究所的Scott Antonia 教授做了大会报告。

从数据上看，对照组中位数OS是28.7个月，而IMFINZI治疗组生存结果太好，简直是“爆表”！截止到这次数据收集的时候，IMFINZI治疗组都没有达到中位数OS，目测至少有40个月左右！从目前的结果上看，IMFINZI治疗已经明显提高了生存率，把患者的死亡风险降低了32%！

发表的结果里有两个时间点的生存率。在12个月的时候，IMFINZI组生存率是83.1%，对照组75.3%，领先7.8个百分点；在24个月时候，IMFINZI组生存率是66.3%，对照组55.6%，领先增加到10.7个百分点，可见，随着时间的延长，IMFINZI治疗带来的效果越来越明显。

图：期待已久的OS数据，终于投影到屏幕上了！

生存率提高10个百分点，意味着每年可以挽救成千上万的生命。以中国为例，每年有70万肺癌患者，其中应该有15～20万患者属于无法手术的III期非小细胞肺癌，所以每年能够直接获益生存的，将是1.5～2万人。不仅如此，当一个患者获益，得到拯救的就可能是一个家庭！

临床试验关注的是生存获益，但是免疫治疗带来的应该不只是让更多的患者活着。看看“太平洋”临床试验分别发表在去年ESMO和今年WCLC的PFS数据：

从图上看出来，在去年数据出来之后，对照组PFS有一个明显的下沉，但是IMFINZI基本保持着平稳的横线，意味着去年病情没有恶化的患者，今年仍然是很不错滴。

从最新的数据上看，在治疗3年之后，IMFINZI组患者有40%左右不仅没有死亡，也没有发生远端转移。同样一个数据，对照组只有20%左右，这差距是一倍。

这些能够获得长期生存的患者，即便还有病灶，也只是在局部，如果能进行根治手术，把病灶完完全全切除，就能获得临床治愈！

所以，OS只是IMFINZI免疫治疗的小目标，治愈才是真正的目标！

（三）风暴尚未过去，一切都才开始

除了用来作为III期非小细胞肺癌的维持治疗，IMFINZI还被批准了用于膀胱癌的治疗。在WCLC会议上，有一项二期临床试验的结果表明，IMFINZI也有希望用来治疗恶性间皮瘤。

为了优化IMFINZI的治疗效果，已经获批的肺癌维持治疗，还在进行更多的研究。虽然IMFINZI的适应症不受PD-L1表达量的限制，但是对OS数据的分析发现，PD-L1表达量高的患者获益更多。鉴于放疗和不同的化疗都能不同程度地影响PD-L1表达量，未来可能需要优化诱导治疗的方案，尤其是对于基线PD-L1表达比较低的患者。

IMFINZI维持治疗的时间是一年，在停药之后，部分患者病情发生进展，如何解决这个问题呢？有一个“大西洋试验”（ATLANTIC）已经展开，研究的就是IMFINZI二线及后线治疗。

在WCLC会议上，已经有最新的数据出来，虽然入组进行治疗的患者还不多，目前才有40人，但是已经有7名再次使用IMFINZI的患者病情出现了客观缓解，其中两人还是完全缓解。值得一提的是，对IMFINZI二次治疗发生客观缓解的患者，都是没有EGFR、ALK基因突变的。

“大西洋试验”对应的是IV期肺癌患者，而有一个SAKK16/14临床试验，则是可以接受手术的III期肺癌患者。这个试验刚刚开展，患者在手术前接受的新辅助治疗，包括3个疗程的化疗和两个疗程的IMFINZI免疫治疗，在术后, 患者继续接受一年的IMFINZI治疗。从目前的结果看来，治疗没有明显的毒副作用，可以顺利开展试验入组更多的患者。

IMFINZI没有停止在“太平洋”，还有“大西洋”！“太平洋”的风暴不会一下子就把癌细胞吹跑，但是，癌细胞确实是遭遇了30年一遇的风暴。

并且，风暴尚未过去，一切才都开始。